Progressieve Familiaire Intrahepatische Cholestase (PFIC)
1. Wat is PFIC?
PFIC wordt veroorzaakt door zeldzame genetische defecten; slechts één op de 50.000 tot 100.000 kinderen lijdt hieraan. Bij patiënten met PFIC is het transport van galcomponenten van de lever naar de darm verstoord. Dit betekent dat galcomponenten zich ophopen in de lever en in het bloed. In veel gevallen blijven de gevolgen van de aandoening beperkt tot ernstige jeuk, maar in andere gevallen kan het ook leiden tot geelzucht, groeiachterstand, cirrose, leverfalen en leverkanker.
PFIC wordt meestal vastgesteld bij baby's en peuters. In mildere gevallen gebeurt dit pas op de basisschoolleeftijd, in de adolescentie of (zelden) in de volwassenheid. De ernst van de symptomen, het verloop van de ziekte en de behandelingsopties variëren per persoon. Er zijn medicijnen die kunnen helpen de symptomen te beheersen en de progressie van de ziekte te vertragen. Een levertransplantatie is momenteel de enige genezende behandeling. In de toekomst wordt gentherapie waarschijnlijk ook een optie.
2. De gezonde lever
De lever is het belangrijkste stofwisselingsorgaan in ons lichaam. Voedingsstoffen worden via de poortader van de darm naar de lever getransporteerd en daar afgebroken. Sommige stoffen worden ook in de lever opgeslagen (zoals in vet oplosbare vitaminen). Daarnaast produceert de lever bloedplasmaproteïnen die belangrijk zijn voor het transport, het immuunsysteem en de bloedstolling. Eindproducten van de stofwisseling en vreemde stoffen worden omgezet in een vorm die uit het lichaam kan worden verwijderd (uitscheiding). Hierdoor speelt de lever een grote rol bij de ontgifting.
Bovendien is de lever de grootste klier in het lichaam en produceert hij gal. Deze gal wordt ofwel direct in de dunne darm afgegeven of, wanneer deze niet direct nodig is, opgeslagen in de galblaas voor latere uitscheiding.
Gal is een vloeistof die grote hoeveelheden galzuren bevat, die in de lever worden aangemaakt uit cholesterol. Het bevat ook bilirubine, wat het een geelgroene kleur geeft. Bilirubine is een afbraakproduct van rode bloedcellen en wordt normaal gesproken via de ontlasting uitgescheiden. Gal helpt bij de opname van vet en in vet oplosbare vitaminen (A, D, E, K) in de dunne darm. Om te voorkomen dat er voortdurend nieuwe galzuren moeten worden aangemaakt, wordt een groot deel van de gal in het onderste deel van de dunne darm (het ileum) weer in het bloed opgenomen en terug getransporteerd naar de lever (de enterohepatische kringloop) zodat het opnieuw kan worden gebruikt. Een klein deel van de gal wordt via de ontlasting uitgescheiden, samen met afvalstoffen zoals bilirubine of giftige stoffen.
3. De eerste symptomen
Meestal nemen ouders hun kind voor het eerst mee naar de dokter omdat het voortdurend krabt. Omdat PFIC zeldzaam is en niet bekend is bij alle huisartsen, kan dit in eerste instantie worden aangezien voor een huidziekte zoals constitutioneel eczeem. Kinderen met ernstige PFIC en ook volwassenen kunnen last hebben van extreme jeuk en krabben zichzelf tot bloedens toe open. Dit kan leiden tot slaapproblemen, prikkelbaarheid en uitputting.
Ernstig aangedane kinderen worden soms al als baby door artsen gezien vanwege langdurige geelzucht. Misschien heeft u al gemerkt dat uw kind niet groeit en aankomt zoals verwacht voor zijn of haar leeftijd? Dit kan een andere reden zijn om de arts te bezoeken. Een oorzaak hiervan kan zijn dat de lever niet goed werkt en er een slechte opname is van vet en in vet oplosbare vitaminen.
4. Achtergrond en ontstaan van PFIC
PFIC wordt veroorzaakt door zeldzame genetische defecten. Het ontwikkelt zich alleen als een kind de PFIC-gen varianten (mutaties) van beide ouders erft. Als beide ouders gezond zijn maar drager zijn van een PFIC-gen variant, is de kans dat het kind PFIC ontwikkelt 25%.
De status van "drager" betekent dat mensen in de meeste gevallen gezond zijn, maar in sommige situaties symptomen kunnen ontwikkelen (bijv. zwangerschap, ernstige infectie, intolerantie voor medicijnen).
Tot nu toe zijn er 3 hoofdtypen PFIC en hun veroorzakende genetische defecten beschreven, maar er zijn meer subtypen en de verwachting is dat er in de toekomst meer zullen worden geïdentificeerd. Ze verschillen afhankelijk van welk transporteiwit defect is. Dit beïnvloedt op zijn beurt de symptomen en de ernst ervan:
- Type 1: Defect in het FIC1-transporteiwit.
- Type 2: Defect in het BSEP-transporteiwit.
- Type 3: Defect in het MDR3-transporteiwit.
Bij alle 3 de typen is de vorming van gal en het transport naar de galwegen verstoord, waardoor de galzuren in de levercellen achterblijven en terugstromen in de bloedbaan. Ze circuleren vervolgens door het lichaam en dragen bij aan de slopende jeuk. De galzuren zijn ook giftig voor de levercellen en het omliggende weefsel. Als gevolg hiervan wordt er littekenweefsel gevormd in de lever, wat fibrose wordt genoemd. Geelzucht (een gele verkleuring van de huid en het oogwit) is een teken van ophoping van bilirubine in het bloed en de weefsels.
Omdat vet en de in vet oplosbare vitaminen A, D, E en K minder gemakkelijk worden opgenomen door de verminderde galstroom, kunnen er groei- en ontwikkelingsachterstanden optreden. Daarnaast wordt niet opgenomen vet verder getransporteerd door de dikke darm, wat leidt tot bleke, vettige ontlasting (steatorroe) hen in sommige gevallen tot diarree. Vitaminetekorten kunnen leiden tot verdere complicaties:
- Vitamine A: Visusstoornissen (nachtblindheid), vatbaarheid voor infecties.
- Vitamine E: Coördinatiestoornissen, functionele beperkingen en ontwikkelingsstoornissen van het zenuwstelsel.
- Vitamine D: Rachitis (verzwakking en weking van de botten).
- Vitamine K: Bloedingsstoornissen (tandvlees- en neusbloedingen), in ernstige gevallen hersenbloedingen.
In zeer ernstige gevallen gaat de hierboven beschreven fibrose (die in het begin omkeerbaar kan zijn) over in levercirrose. Dit stadium van de ziekte wordt gekenmerkt door littekenweefsel dat de functie van de lever aantast en is zelden omkeerbaar. Er kan een hoge bloeddruk ontstaan in de poortader (portale hypertensie), wat resulteert in een vergrote milt en opzwelling van de bloedvaten (varices/spataderen) in de onderste slokdarm of maag, wat kan leiden tot het braken van bloed. Ook kan er een ophoping van vocht in de buikholte optreden, wat ascites wordt genoemd. Bij sommige kinderen wordt het eindstadium van leverfalen al vóór de leeftijd van 10 jaar bereikt, wat een levertransplantatie noodzakelijk maakt. In zeldzame gevallen kan leverkanker ontstaan.
5. Wat kan de arts doen? – Diagnose en therapie
Het kan lang duren voordat een PFIC-ziekte duidelijk geïdentificeerd is. Het ERN RARE-Liver-netwerk met zijn centra in heel Europa werkt eraan om deze periode aanzienlijk te verkorten, waardoor de diagnose sneller gesteld kan worden. Dit is belangrijk om zo snel mogelijk met de juiste behandeling te kunnen beginnen.
Als eerste diagnostische stap wordt bloed afgenomen bij het kind. Het laboratorium gebruikt dit bloed vervolgens voor leverfunctietesten (bilirubine, enzym GGT en serumgalzuren, stollingswaarden, albumine). Deze bloedtesten worden ook gecontroleerd tijdens routinematige controles. Met behulp van beeldvormende technieken zoals echografie kan de grootte van de lever en de milt worden bepaald en kan de bloedtoevoer naar de lever gemeten worden. Röntgenfoto's kunnen worden gebruikt om te bepalen of de botdichtheid is afgenomen als gevolg van een vitamine D-tekort.
Vaak zullen de behandelende artsen een leverbiopsie voorstellen om de leverschade beter te kunnen beoordelen. Hierbij wordt een zeer klein cilindertje weefsel uit de lever verwijderd. Bij het afnemen van een leverbiopsie wordt anesthesie of sedatie toegediend. Specialisten onderzoeken dit monster vervolgens onder een microscoop. De risico's van de procedure zijn laag voor de overgrote meerderheid van de patiënten. Als uw arts deze procedure voor u of uw kind aanbeveelt, ontvangt u hierover van tevoren gedetailleerde informatie.
Om het type PFIC te bepalen, wordt vaak een genetische test (analyse van de aangetaste delen van de genetische informatie) uitgevoerd. Het bloed van de ouders kan ook nodig zijn om de diagnose te bevestigen. De resultaten kunnen twee weken of langer op zich laten wachten (afhankelijk van de lokale omstandigheden).
Zodra de diagnose is gesteld, wordt de behandeling bepaald. De keuze van medicatie voor PFIC hangt uiteindelijk af van de ernst van de symptomen. Het belangrijkste doel van deze medicijnen is het verlichten van de symptomen en het vertragen van de progressie van de ziekte.
- Ursodeoxycholzuur of Rifampicine: Worden vaak in een vroeg stadium gebruikt om het galtransport en de stofwisseling te verbeteren en de jeuk te verminderen. Omdat deze niet formeel zijn goedgekeurd voor PFIC, is dit "off-label" gebruik.
- iBAT-remmers: Dit is een nieuwere groep medicijnen die de heropname van galzuren in de darm remmen, zodat ze met de ontlasting worden uitgescheiden.
- Speciale voeding en vitaminen: Er worden extra in vet oplosbare vitaminen voorgeschreven (als tabletten, druppels of injecties). Als de eetlust erg slecht is, kan in zeldzame gevallen sondevoeding via een neusmaagsonde nodig zijn.
Een veelvoorkomend behandelingsdoel is het verminderen van de extreem stressvolle jeuk door de concentratie galzuur in het bloed te verlagen. Ursodeoxycholzuur of rifampicine worden vaak in een vroeg stadium gebruikt om het galtransport en de galstofwisseling te verbeteren.Het is belangrijk om te weten dat geen van de beschreven geneesmiddelen specifiek is getest en formeel is goedgekeurd voor gebruik bij PFIC door de regelgevende instanties. Het gebruik ervan wordt daarom beschouwd als "off-label".
Twee nieuwe geneesmiddelen worden momenteel getest in klinische studies voor hun potentiële gebruik bij PFIC. Ze remmen de heropname van galzuren in de darm, waardoor deze met de ontlasting kunnen worden uitgescheiden en de galzuuroverbelasting in de lever wordt verminderd.
Deze geneesmiddelen behoren tot de groep van zogenaamde iBAT-remmers.
Tot slot kunnen, afhankelijk van de bij u of uw kind vastgestelde mutaties, specifieke geneesmiddelen worden voorgesteld die gericht zijn op het corrigeren van de gevolgen van de mutaties (gerichte farmacotherapie).
Als de groei en ontwikkeling van het kind wordt belemmerd door PFIC, schrijven artsen een speciaal dieet voor waarvan de energie- en vetinhoud vaak is aangepast aan de specifieke behoeften van kinderen met leverziekte. Om de vitaminespiegels te verbeteren, worden vet oplosbare vitaminen voorgeschreven in de vorm van tabletten, druppels of injecties. Hoewel kinderen met PFIC meer energie uit voeding nodig hebben vanwege de moeilijkheid om vetten op te nemen, hebben ze vaak een slechte eetlust. Dit betekent dat ze in zeldzame gevallen via een sonde (een neusmaagsonde) gevoed moeten worden om de maag te ondersteunen.
Als de medicijnen niet werken, kunnen de symptomen in bepaalde gevallen worden verlicht door een operatie. Bij galwegdrainage kunnen de galzuren worden afgevoerd of omgeleid, zodat er minder galzuren vanuit de dunne darm terugvloeien naar het bloed en vervolgens naar de lever.
De drainage is ofwel "extern" via een uitgang (stoma) naar de buikwand of "intern" met een bypass. Hier is de galblaas verbonden met de dikke darm, waardoor het einde van de dunne darm (ileum) wordt omzeild. Een klein deel van de dunne darm wordt omgevormd om te functioneren als verbinding van de galblaas naar de buikwand of de dikke darm.
Uw arts zal u uitgebreide informatie geven over de voordelen en risico's voordat een dergelijke ingreep wordt gepland. Als deze therapieën niet de gewenste verlichting bieden, kan uw kind een levertransplantatie nodig hebben. In sommige gevallen is een levertransplantatie met een levende donor een optie, waarbij een gezond persoon een deel van zijn of haar eigen lever doneert aan de PFIC-patiënt. Deze operatie mag echter alleen worden uitgevoerd na zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen. Kinderen herstellen over het algemeen goed na een levertransplantatie en bereiken een hoge kwaliteit van leven. In de meeste gevallen is echter levenslange immunosuppressieve medicatie nodig om afstoting van de nieuwe lever te voorkomen. Sommige complicaties van een levertransplantatie kunnen specifiek zijn voor het type PFIC waaraan uw kind lijdt. U ontvangt gedetailleerde informatie over deze procedure van het multidisciplinaire team dat voor uw kind zorgt, en van u als gezin, als wordt gedacht dat uw kind baat zal hebben bij een levertransplantatie.
6. Wat kunnen wij (als ouders) doen?
Jeuk is waarschijnlijk het meest hinderlijke symptoom van PFIC, dat invloed heeft op het hele gezin. Hydraterende zalven kunnen jou of je kind wat verlichting geven. Soms kan het helpen om de huid af te koelen met een koel (maar niet koud) bad of een koelere kamertemperatuur in huis.
Kleed jezelf of je kind voornamelijk in katoenen kleding; koop geen wollen of polyester kleding. Houd de nagels van jezelf of je kind kort. Om krabben in de nacht te voorkomen, kun je de handen in katoenen handschoenen stoppen of kiezen voor een eendelig pak (overall/boxpakje). Overdag kan afleiding (wandelen, naar muziek luisteren, de speeltuin, afspreken met speelkameraadjes) helpen om tijdelijk met de jeuk om te gaan.
Zorg thuis voor een gezonde en evenwichtige voeding en blijf ontspannen tijdens de maaltijden. Er zijn geen voedingsmiddelen die jij of je kind met PFIC niet mag eten. Krijgt je kind een speciale dieetvoeding? Laat hem of haar hoe dan ook aanschuiven bij het gezin aan tafel en eet net zo evenwichtig en regelmatig als de rest van het gezin. Dit is belangrijk voor de ontwikkeling van gezonde eetgewoonten.
Als je baby sondevoeding krijgt via een neusmaagsonde, ben jij thuis de expert voor de sonde en de aansluiting op de pomp. Je zult hiervoor worden opgeleid door het pediatrisch of voedingsteam van je ziekenhuis. Voeden via een sonde kan in het begin beangstigend zijn, maar het kan ook een opluchting voor je zijn, omdat je kind dan op een betrouwbare manier de energie en vitaminen binnenkrijgt die nodig zijn voor de groei.
Je moet ook goed voor jezelf zorgen. Vergeet niet om regelmatig te eten, te slapen en te ontspannen. Misschien kunnen jij en je partner elkaar afwisselen bij de zorg voor jullie kind. Het kan helpen om over je situatie te praten met andere getroffen gezinnen of met vrienden. Op deze manier kun je jouw batterij weer opladen en een goede steun zijn voor je kind.
7. Wie kan helpen? (Betrouwbare websites)
Verdere informatie over de zorg voor je kind en de verzorging van je kind thuis kan worden verkregen bij het team pediatrische gastro-enterologie/hepatologie van je ziekenhuis. Als je online naar verdere informatie zoekt, zoek dan naar vertrouwde bronnen met betrouwbare en actuele informatie, zoals:
- European Reference Network RARE LIVER: www.rare-liver.eu/
- Children’s Liver Disease Foundation: https://childliverdisease.org
- British Liver Trust: www.britishlivertrust.org.uk
- Informatie over zeldzame ziekten: www.orpha.net
Bovenstaande informatie is een vertaling vanuit de brochure die door de ERN-RARE-LIVER ter beschikking wordt gesteld. U kan de originele Engelstalige versie hieronder downloaden.